Szupramolekuláris fehérje aggregátumok szerkezete, neurotoxikus hatása és új neuroprotektív gyógyszerjelölt vegyületek kutatása

Számos nagy peptid és fehérje képez a natívtól eltérő, elsősorban β-redőzött réteget és apoláris felszínt tartalmazó háromdimenziós szerkezetet („misfolding”). Az apoláris felszínek miatt a polipeptid- és fehérjeegységek aggregálódnak és rendezett struktúrájú oligomerek, majd fibrillumok alakulnak ki. Ezeket az aggregátumokat, melyeket festődésük miatt „amiloid” jelzővel illetnek, a proetolitikus enzimek nem bontják le, az élő szervezetben maradva toxikus hatásúak. Számos betegséget az amiloid aggregátumok kialakulásával magyaráznak (pl. Alzheimer-, Parkinson- és Huntington-kór, prion-betegségek, amiotróf lateral sclerosis, II. típusú diabetes, stb.). Ezeknek a betegségeknek közös sajátsága a rosszul felgombolyodott fehérjeszerkezet, majd a szupramolekuláris aggregátumok kialakulása. Ma már több mint 20 különböző amiloid forma ismert [1]. Ezek közül a β-amiloid peptidek aggregátumai az Alzheimer-kór és az amiotróf lateral sclerosis, az α-szinuklein „nem-amiloid” peptidfragmense (NAC) a Parkinson-kór, a huntingtin 35-60 glutamint tartalmazó aggregátuma pedig a Huntington-kór kialakulásában játszik kulcsszerepet. Elméleti kémiai, illetve kolloidkémiai és fehérjeanalitikai módszerekkel egyaránt tanulmányozható az amiloid peptidek/fehérjék aggregációja. A szupramolekuláris fehérjeszerkezetek megismerésének az elméleti érdekességen túl óriási gyakorlati jelentősége is van: elősegítik olyan gyógyszerek tervezését, amelyek vagy megakadályozzák a kóros fehérjeszerkezetek kialakulását és aggregációját (β-szerkezetrombolók), vagy az aggregátumok felületén megkötődve megakadályozzák a kölcsönhatást a sejtfelszíni fehérjékkel. Az új kutatócsoport az Alzheimer-, Parkinson- és Huntington-kór, valamint az amiotróf lateral sclerosis kialakulásában kulcsszerepet játszó amiloid jellegű peptidek aggregációjával és a szupramolekuláris aggregátumok toxikus hatását kivédő gyógyszerjelölt vegyületek kutatásával foglalkozik

 

AB-dimer

A beta amiloid dimer számítógépes szimulációból kapott szerkezete. A sárga szín a hidrofób a kék a hidrofil aminosavakat jelöli.

AB_LPYFD

Az LPYFDa kötődése az amiloid beta protofibrillum felületén